O sistema Rh é determinado por uma proteína: o fator Rh. Em 1940 este fator foi identificado em humanos, sendo anteriormente observado no sangue de macacos do gênero Rhesus. Este fato revolucionou a prática da medicina transfusional.
Na população branca, cerca de 85% das pessoas possuem o fator Rh nas hemácias, sendo por isso chamados de Rh+ (Rh positivos). Os 15% restantes que não o possuem são chamados de Rh- (Rh negativos). O fator Rh cumpre as leis da hereditariedade, sendo que o fator Rh positivo é um fator dominante sobre o Rh negativo.
Indivíduos com sangue Rh+ possuem o fator Rh em suas hemácias e apresentam aglutinação do sangue quando entram em contato com anticorpos anti-Rh.
Aqueles que não possuem o fator Rh em suas hemácias são chamados Rh- e não apresentam reação de aglutinação quando em contato com anticorpos anti-Rh.
Quando um indivíduo Rh- recebe sangue Rh+, ele passa a produzir anticorpos anti-Rh.
O sistema Rh é determinado por um par de genes alelos com dominância completa. O alelo R é dominante e o r recessivo. Assim os possíveis genótipos para o sistema Rh são:
| SISTEMA Rh | GENÓTIPO |
| Rh+ | RR ou Rr |
| Rh- | rr |
A eritroblastose fetal é uma doença que pode ocorrer quando mães Rh- geram filhos Rh+. Nestes casos, pequenos vasos da placenta se rompem e há passagem de sangue do filho para a mãe. Em resposta, o sangue da mãe passa a produzir anticorpos anti-Rh. Numa próxima gravidez, se o filho for Rh+, os anticorpos maternos irão atacar as hemácias do feto, provocando a doença.
Em 1951, eram conhecidos nove sistemas de grupos sangüíneos: Atualmente, são 23.